以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗，给肿瘤治疗带来革命性的进步，但依然存在重大的未被满足治疗需求。近年来的研究发现，TLR7和TLR8的激动剂可以激活多种免疫细胞，促进I型干扰素和促炎症细胞因子的分泌，调节天然免疫和适应性免疫。TLR7和TLR8激动剂单药即具有抗肿瘤，和其他药物联合用药，如免疫检查点抑制剂，可以产生协同效应。因此，TLR7和TLR8激动剂的开发日益成为一个重要的领域。目前已经有多个TLR7和TLR8的单靶点或双靶点激动剂进入临床开发，但还处于早期临床I/II期研究，尚无批准上市品种。已发表结果显示，这些品种存在靶点活性较低、成药性和安全窗较窄以及可能的脱靶效应等问题，限制了其进一步的临床开发。维申医药建立了内部的TLR药物活性评价体系和原始创新平台，依托强大的药物化学设计能力，围绕活性和安全性提高，自主研发全新结构的先导化合物系列，经过体内外的药理、药效和安全性优化和综合评估，确立了临床候选分子（PCC）VE03702。VE03702是TLR7和TLR8的双激动剂，相对于竞品比如Gilead 药物GS-9620和GS-9688 以及3M公司的R848具有均衡的同时靶向TLR7和TLR8的活性，优异的生物活性和ADME以及体内外安全性优势。VE03702细胞水平的激动活性高（EC50 < 20nM），可以有效的刺激人PBMC细胞分泌细胞因子，同时细胞毒性很低（CC50 > 10 μM）。在小鼠肿瘤模型上，在0.25-2mg/kg剂量水平下，皮下一周一次给药，显示出优异的抗肿瘤活性和安全性。初步的单次给药急毒研究显示，最大耐受剂量可达150 mg/kg。我们的候选化合物具有优异的溶解度和稳定性等理化属性和优异的ADME属性，皮下给药生物利用度高，具有很好的成药性，计划开发皮下制剂以规避口服给药带来的胃肠道毒性，提高治疗窗口。该项目前正处于临床研究申报（IND）研究阶段。 【展开】 【收起】